在生物體系中，蛋白質通過折疊成特定的三維結構發揮功能。這種折疊過程可能受到不同因素的影響，如配體結合、聚合狀態等。充分理解蛋白質折疊過程對于藥物分子設計、蛋白質突變所導致致病機理的預測、深入了解細胞功能以及進化都至關重要。大規模計算機模擬有潛力從原子水平捕捉整個蛋白系統的動態過程，但是對于現在的計算條件而言，要達到生物相關的時間模擬尺度仍是一個非常大的挑戰。

     近年來，馬爾科夫狀態模型（Markov State Model，MSM）方法在蛋白質折疊研究方面得到了廣泛應用。馬爾科夫模型方法的優勢在于它能夠從很多短的模擬中獲取長時動力學特征，可以不需要事先定義反應坐標，從而避免了對整個動力學性質的簡化或者偏差。中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組發展了基于統計分析的自適應取樣方法，通過把這些短的、局部有交叉的軌跡聯系起來，構建一個蛋白構象轉換的全局模型。該方法可以有效地提高所建模型的效率和精確度。與傳統方法相比，這種馬爾科夫方法較好地解決了充分動力學模擬采樣的難點，適合研究和構建復雜生物大分子構象轉變過程，可以揭示結構功能關系中的關鍵構象，也為藥物設計提供關鍵結構。

      同時，蔣華良課題組以RfaH-CTD的蛋白質重新折疊過程為研究對象，利用自適應性采樣方法指導分子動力學模擬取樣，共模擬了1334條軌跡、模擬時長為200微秒，并基于所得到的模擬軌跡構建了馬爾科夫狀態模型。該模型很好地解釋了RfaH-CTD的全α構象到全β構象的轉變機理，包括折疊路徑、二級結構形成順序及折疊時間預測等，同時預測了構象轉化通路中重要的過渡態構象。

      該研究發展的蛋白折疊計算模擬方法在實現長時間分子動力學模擬的基礎上，提供了詳細全面的構象轉變途徑。這些構象轉變途徑的發現不但有助于蛋白折疊分子機制解釋，同時所給出的重要過渡態構象可能有助于發現藥物靶標蛋白的小分子變構調節劑。

      相關研究結果發表在Journal of Chemical Theory and Computation 雜志上，通訊作者為蔣華良研究員和鄭明月副研究員。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委、上海市科委等的資助，也獲得了中科院計算機網絡信息中心、深騰超級計算中心在計算資源上的支持。